让抗精神病药发挥最大的价值（一）：疗效篇 | 文献述评

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针对精神分裂症，目前可供临床选择的抗精神病药很多。数据显示，使用合适的剂量时，不同抗精神病药的疗效差异微乎其微，不足以指导临床选药。

然而，事实是否真的如此？至少在临床实践中，很多医生可能会有不同的体会。

日前，纽约大学医学院Robert C. Smith、慕尼黑工业大学Stefan Leucht及伊利诺伊大学医学院John M. Davis对近年来探讨一线抗精神病药相对疗效及副作用的高质量研究（主要为meta分析）进行了回顾，并对相关结论进行了总结，旨在更好地指导临床实践，让抗精神病药的临床获益最大化。

以下为疗效部分的主要内容：

  总体疗效  

2013年，本文作者之一Stefan Leucht等在《柳叶刀》发表了一项全面的网络meta分析，共纳入了15种抗精神病药。结果显示，在总体疗效方面：

1. 氯氮平优于其他大部分抗精神病药，效应量差异从小（SMD 0.2-0.33）到中度（SMD 0.40–0.55）。

2. 氨磺必利、奥氮平及利培酮的疗效稍优于第一代抗精神病药（FGA）氟哌啶醇（SMD 0.11–0.33）及某些第二代抗精神病药（SGA）。

3. 所有抗精神病药的疗效均显著优于安慰剂，效应量从伊潘立酮的0.33到氯氮平的0.88不等。

图1 不同抗精神病药相比于安慰剂的总体疗效，第一至第四依次为氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮（Leucht et al.,2013）

重点在于，考虑到药物与安慰剂的总体差异其实也并不大，氨磺必利、奥氮平及利培酮相比于其他药物的轻度优势或许已经具有临床意义。

数据层面上，氯氮平相比于其他药物拥有显著优势，部分原因可能在于其很多证据来自年代久远的、与FGA进行比较的研究；使用配对meta分析直接比较时，氯氮平与其他SGA并无显著差异。事实上，近年来抗精神病药与安慰剂的疗效差距越来越小；Leucht等发现，这一现象并非由于抗精神病药的疗效越来越差，而是因为安慰剂的「疗效」越来越好。

（延伸阅读：六十年来，抗精神病药疗效真的越来越差？）

CATIE研究的启示

著名的CATIE研究发表于2005年，是一项为期18个月的维持治疗研究。该研究显示，奥氮平、喹硫平等多种SGA与奋乃静的总体疗效无显著差异。

然而在某些具体指标上，如基线至全因停药的中位时间，药物之间的差距则得以显现——奥氮平9.2个月，喹硫平4.6个月，利培酮4.8个月，奋乃静5.6个月，齐拉西酮3.5个月。

奥氮平之所以在全因停药方面优于其他一些药物，主要原因在于，该组患者因疗效不佳而停药的风险显著更低，相比于其他药物的风险比（HR）分别为：喹硫平 0.41，利培酮 0.45，奋乃静 0.47，齐拉西酮 0.59。HR越小，奥氮平相比于对照药物的优势越明显。奥氮平成功治疗的天数约为其他药物的3倍之多；使用奥氮平者因病情恶化而再入院的现象较其他药物少得多；治疗6个月时的PANSS减分方面，奥氮平也轻微优于其他抗精神病药。随着时间的延长，不同药物PANSS减分的差异逐渐减小。

另一方面，相比于其他药物，更多的患者因不能耐受奥氮平的副作用（尤其是体重增加或代谢副作用）而停药，但这一点上不同药物差异不大。此外，发生严重不良事件的患者数量及中重度不良事件的发生率方面，不同药物也无显著差异。个别事件上，使用齐拉西酮者发生失眠的比例最高，使用喹硫平者发生排尿犹豫-便秘的比例最高。

作为一项维持治疗研究，CATIE研究所得到的疗效结果与其他急性期研究并无显著差异；尽管看上去总体疗效「无显著差异」，但进一步分析后可以得到临床指导意义更强的信息。

需要指出的是，大部分meta分析的主要转归为平均有效率；这些研究并没有区分「有效」的程度，如症状改善50%还是20%。Leucht等于2017年报告称，如果将有效的定义设置为症状改善≥20%，活性药物与安慰剂的有效率分别为51%和30%，有效率比为1.75；如果将定义设置为改善≥50%，活性药物与安慰剂的有效率则分别为23%和14%，有效率比为1.96。早期NIMH开展的研究中，受试者主要为新发患者，使用活性药物及安慰剂时症状改善的比例分别为61%和23%；近年meta分析所纳入研究的受试者通常已经历多次发作，药物的效果似乎不及新发患者。

因此，有效率是一方面，但究竟哪些药物的「显著有效率」（如症状改善≥50%）更高，仍有待系统研究。

此外，精神药物的总体疗效与治疗其他疾病的药物大致相当。Leucht等报告称，抗精神病药的SMD为0.51-0.53；调整小研究效应及发表偏倚后，抗精神病药相比于安慰剂的SMD为0.38。作为对照，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）减少高血压所致心脏事件及死亡的SMD为0.16，他汀降低心脏病或卒中风险的SMD为0.15。

  不同症状及疾病时期  

阳性症状

基于配对meta分析，氨磺必利、奥氮平、氯氮平及利培酮针对阳性症状的疗效优于FGA。

不同SGA针对阳性症状的疗效差异不大，不过也有例外：奥氮平和利培酮的疗效优于喹硫平或齐拉西酮。然而，网络meta分析未确认这一结论，且近年来安慰剂效应的增强也可能扮演着一定的角色。

阴性症状

患者阴性症状的治疗反应经常与阳性症状的改善平行；很多时候难以确定，阴性症状的改善是否与抑郁或锥体外系反应（EPS）的改善有关——大部分研究中的受试者不仅具有阴性症状，同时可能存在阳性及抑郁症状。

既往meta分析显示，氨磺必利、氯氮平、奥氮平及利培酮针对阴性症状的疗效优于FGA。一项更新的meta分析共纳入了21项双盲研究，且受试者均为阴性症状突出或以阴性症状为主（如阳性或抑郁症状很轻）的患者。结果显示，对于以阴性症状为主的患者，氨磺必利的疗效显著优于安慰剂，奥氮平的疗效显著优于氟哌啶醇。

尽管有四项研究探讨了氨磺必利针对阴性症状的疗效，但这些研究并未同时要求患者的阴性症状突出且持续存在。

一项对照设计良好的研究中，受试者均持续存在阴性症状，并以阴性症状为主要临床相。针对这些患者，卡利拉嗪在改善阴性症状方面令人信服地战胜了利培酮，这一结果并未受到阳性及抑郁症状疗效的干扰。

同样是2017年发表的研究中，一种研发中的、作用于σ2及5-HT2A受体的化合物MIN-101针对以阴性症状为主的患者疗效确切，且这一效应并不受到阳性及抑郁症状的介导。

另一项针对日本研究的网络meta分析显示，哌罗匹隆（一种仅在日本获批上市的抗精神病药）对于PANSS阴性症状的改善最为显著，但与其他第二代抗精神病药未拉开差距。

生活质量

虽然针对大部分抗精神病药的研究显示，抗精神病药可以或似乎可以改善患者的生活质量及社会功能，但相关研究数量太少，尚不足以评估不同抗精神病药的相对优劣。

认知损害

认知损害被视为精神分裂症的核心表现之一，但关于哪些抗精神病药针对认知损害的疗效更好，目前数据仍很少。

一项纳入了18项盲法（其中16项被作者描述为双盲）研究的meta分析显示，针对认知损害，SGA相比于FGA具有轻度优势（效应量 0.17–0.29），体现在总体认知得分、语言及口头理解、精神运动功能及加工速度上。然而，上述结果不足以揭示，哪些SGA尤其有效。

2014年和2015年，分别有两项meta分析对这一问题进行了探讨，发现不同抗精神病药对于总体认知及特定认知域的效应存在差异，但结果并不一致：

▲ Nielsen（2015）报告称，大部分抗精神病药对患者总体认知功能的影响无显著差异，但也有例外：舍吲哚优于氯氮平、喹硫平及FGA；此外，舍吲哚在改善执行功能方面优于某些SGA和FGA。然而，上述结果主要由一项比较舍吲哚和氟哌啶醇的研究所导致。在某些具体认知域上，SGA所带来的改善优于FGA。

▲ Desamericq（2014）的meta分析仅纳入了长期研究（最短26周，平均52周）。结果显示，喹硫平、奥氮平和利培酮针对总体认知功能的效果优于氨磺必利或氟哌啶醇；喹硫平、奥氮平、齐拉西酮及奥氮平在某些认知域上的表现优于其他一些药物。

还有一项2017年发表的综述纳入了4项探讨SGA改善认知效应的安慰剂对照研究，但未进行定量分析。研究者指出，相比于安慰剂，SGA改善认知功能的效应微乎其微。

尽管上述meta分析显示，某些SGA在改善认知功能方面优于氟哌啶醇或FGA整体，但目前尚无足够一致性的证据对SGA进行排序。

（点击看大图）

图2 常用第二代抗精神病药针对不同维度症状的疗效，从左至右依次为：氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、齐拉西酮、佐替平；从上至下依次为：总体症状、阳性症状、阴性症状、抑郁症状（Smith, R.C., et al. 2018）

首发精神分裂症

2017年的一项研究对纳入首发精神分裂症患者的双盲及开放标签研究进行了分析。结果显示，多种SGA（氨磺必利、奥氮平、齐拉西酮和利培酮）的总体疗效优于氟哌啶醇，但具体SGA之间差异不大；针对阴性症状，奥氮平优于利培酮。一项基于治疗流程的开放标签研究同样显示，奥氮平针对首发精神分裂症患者的临床疗效优于利培酮。然而在另一项自然观察研究中，对于奥氮平和利培酮反应均不佳的患者，氯氮平是最有效的。

（延伸阅读：首发精神分裂症的药物选择：看疗效还是看副作用？）

另一方面，虽然目前尚不清楚，哪种抗精神病药才是首发精神分裂症患者的最佳选择，但早期研究及近年来的meta分析均显示，对于首发患者而言，抗精神病药治疗推迟可造成严重的短期及长期不良后果。

早在1976年，May等开展了一系列相关研究。其中一项大规模研究中，228名首发精神病住院患者被随机分入以下五组：（1）对照，仅给予支持治疗，不给予抗精神病药或心理治疗；（2）给予强化心理治疗，不给予药物治疗；（3）给予抗精神病药治疗，不给予心理治疗；（4）联合给予抗精神病药治疗及心理治疗；（5）给予电休克治疗，不给予抗精神病药或心理治疗。

结果显示，前两组的康复率非常低；6个月后，这两组的受试者也开始接受药物治疗，并接受了3-5年的随访。尽管后来用上了抗精神病药，但前两组患者在随访期间的住院天数几乎是接受躯体治疗者的2倍之多。上述结果提示，长期处于精神病状态可导致转归的恶化，至少随后的3-5年内是如此。

二十一世纪后的两项meta分析同样显示，精神病未治疗时长（DUP）与长期转归不佳，以及短期（6个月）和长期阳性及阴性症状更重、社会功能更差显著相关。此外，一些监测存在前驱期症状的高危个体的专病项目，如伦敦的OASIS项目，显著缩短了精神病患者的DUP，进而减少了强制入院的需求。看上去，相比于使用哪种药，是否用药可能更加关键。

（未完待续）

文献索引：Smith, R.C., Leucht, S. & Davis, J.M. Psychopharmacology (2018). https://doi.org/10.1007/s00213-018-5133-z

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